Valeriano Leite: Sequenciação de nova geração transformou o tratamento do cancro da tiroide
DATA
23/09/2022 09:09:52
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Jornal Médico
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Valeriano Leite: Sequenciação de nova geração transformou o tratamento do cancro da tiroide

A propósito do Dia de Sensibilização para o Cancro da Tiroide, assinalado a 24 de setembro, o Jornal Médico esteve à conversa com Valeriano Leite, endocrinologista e diretor do Serviço de Endocrinologia do IPO de Lisboa, acerca da investigação e descoberta de novos tratamentos para o cancro da tiroide, particularmente no caso dos doentes RET positivos. Leia a entrevista na integra.

Jornal Médico (JM) | Qual tem sido o papel da investigação na descoberta de novos alvos moleculares para o tratamento do cancro da tiroide?

Valeriano Leite (VL) | Até há cerca de meia dúzia de anos o tratamento do cancro da tiroide baseava-se apenas na cirurgia, que cura a grande maioria destes tumores, assim como no tratamento com iodo radioativo, que é utilizado de forma adjuvante para os casos histologicamente mais agressivos. Em casos pontuais, utiliza-se a radioterapia nos doentes com tumores localmente invasivos ou em metástases ósseas com dor e/ou risco de fratura. A quimioterapia convencional também é raramente usada pois a sua eficácia nestas neoplasias é relativamente baixa. Nos últimos anos a evolução tecnológica, que permitiu sequenciar o genoma humano de forma rápida e exaustiva, detalhou as principais alterações genéticas que estão subjacentes ao desenvolvimento das neoplasias, incluindo as da tiroide, o que levou a que a indústria farmacêutica desenvolvesse fármacos que vieram transformar de forma significativa o tratamento dos tumores avançados da tiroide.

JM | De que forma é que a oncologia de precisão vem contribuir para dar resposta às necessidades de tratamento dos doentes?

VL | Existem dois tipos de fármacos inovadores para as neoplasias avançadas da tiroide: os primeiros que foram desenvolvidos são os inibidores multicinase, dos quais existem 3 aprovados pela FDA e EMA que são o sorafenib (1), lenvatinib (2) e, mais recentemente, o cabozantinib (3). Estes fármacos não são seletivos pois inibem mais do que um alvo molecular e não exigem, na maioria dos casos, a sequenciação do genoma para determinação de mutação no gene alvo (BRAF nos carcinomas com origem nas células foliculares ou RET nos carcinomas com origem nas células foliculares ou nas células C) pois são eficazes, embora com respostas variáveis, quer estas mutações estejam ou não presentes; os mais recentes inibem (habitualmente) apenas um gene que é “driver” destas neoplasias e estes sim exigem a determinação do estado mutacional destes genes-alvo (os mais frequentes, como referi atrás, são o BRAF e o RET embora existam outros como por exemplo o NTRK).

JM | Como pode o diagnóstico molecular sistematizado fazer a diferença no tratamento destes doentes?

VL | O diagnóstico molecular sistematizado é “obrigatório” para todas as neoplasias da tiroide em progressão após cirurgia (e iodo-131 no caso dos carcinomas de origem folicular) ou ao diagnóstico no caso dos carcinomas anaplásicos da tiroide, uma das neoplasias mais agressivas que podem ocorrer no ser humano e cuja mediana de sobrevivência no nosso centro era de apenas 2 meses até ao aparecimento da medicina de precisão (4). É, de facto, neste tipo de tumores que a resposta aos inibidores seletivos é mais extraordinária dada a dependência destas neoplasias de mutações no gene “driver”, por exemplo de mutações no BRAF que ocorrem em cerca de 40% dos casos.

Nos últimos 9 casos de carcinoma anaplásico com mutação BRAF acompanhados no IPO de Lisboa a sobrevida aos 12 meses foi de 71%, em claro contraste com os tumores sem alvos moleculares que foi de 0% ao fim daquele período (5). Alguns destes doentes apresentam-se com neoplasias muito avançadas e é espantoso observar a rapidez e duração de resposta que tem permitido cirurgias curativas em tumores considerados irressecáveis ao diagnóstico.

JM | Para os doentes RET positivos, como funciona, em Portugal, o alvo molecular RET e as opções terapêuticas para o tratamento deste cancro?

VL | As alterações no gene RET podem ser de 2 tipos: mutações pontuais nos carcinomas medulares da tiroide e rearranjos no caso dos tumores de origem folicular. Em qualquer dos casos, os inibidores seletivos, selpercatinib (6) e pralsetinib (7), têm demonstrado eficácia em ensaios clínicos publicados. No IPO de Lisboa temos experiência com o selpercatinib e comprovámos a sua efetividade, embora a nossa experiência neste âmbito ainda seja limitada.

JM | De que forma os médicos de Medicina Geral e Familiar podem também eles assumir um papel de destaque no que concerne aos novos tratamentos para o cancro da tiroide, orientando os doentes para a especialidade?

VL | É fundamental que os médicos de Medicina Geral e Familiar, mas também os médicos de outras especialidades nomeadamente cirurgiões, internistas e mesmo endocrinologistas, referenciem estes casos para centros onde seja possível realizar com rapidez a sequenciação de nova geração e onde exista experiência com estes novos fármacos. O IPO de Lisboa implementou uma “Via Verde” para os carcinomas anaplásicos que tem permitido a determinação de alvos moleculares e início da terapêutica em poucos dias (no último doente que recebemos, o caso mais avançado que observámos até à presente data, a determinação da mutação do BRAF e o início da terapêutica com os respectivos inibidores demorou apenas 24h sendo que o doente se encontra vivo e em resposta à terapêutica ao fim de 2 meses de seguimento).

 

 

Referências

1-Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, Elisei R, Siena S, Bastholt L, de la Fouchardiere C, Pacini F, Paschke R, Shong YK, Sherman SI, Smit JW, Chung J, Kappeler C, Peña C, Molnár I, Schlumberger MJ; DECISION investigators. Lancet. 2014 Jul 26;384(9940):319-28. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60421-9. Epub 2014 Apr 24.PMID: 24768112.

2-Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, Robinson B, Brose MS, Elisei R, Habra MA, Newbold K, Shah MH, Hoff AO, Gianoukakis AG, Kiyota N, Taylor MH, Kim SB, Krzyzanowska MK, Dutcus CE, de las Heras B, Zhu J, Sherman SI. N Engl J Med. 2015 Feb 12;372(7):621-30. doi: 10.1056/NEJMoa1406470.PMID: 25671254.

3-Cabozantinib for radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (COSMIC-311): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Brose M, Robinson B, Sherman S et al The Lancet Oncology; 22(8): p 1126-1138

4-Anaplastic Thyroid Cancer: Clinical Picture of the Last Two Decades at a Single Oncology Referral Centre and Novel Therapeutic Options. Simões-Pereira J, Capitão R, Limbert E,  Leite V. Cancers (Basel). 2019 Aug 15;11(8). pii: E1188. doi: 10.3390/cancers11081188.

5-Real-world results of BRAF V600E mutated anaplastic thyroid cancer treated with BRAF and MEK inhibitors: a clinical and molecular study of response and resistance. Nunes-da-Silva T, Rodrigues R, Rito M, Saramago A, Pires C, Horta M, Leite V,  Cavaco BM. Artigo enviado para publicação.

6-Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. Wirth L.J.,. Sherman E, Robinson B., Solomon B., Kang H., Lorch J., Worden F., Brose M., Patel J., Leboulleux S., Godbert Y., Barlesi F., Morris J.C., Owonikoko T.K., Tan D.S.W., Gautschi O., Weiss J., de la Fouchardiere C., Burkard M.E., Laskin J., Taylor M.H., Kroiss M., Medioni J., Goldman J.W., Bauer T.M., Levy B.,. Zhu V.W, Lakhani N., Moreno V., Ebata K., Nguyen M., Heirich D., Zhu E.Y., Huang X., Yang L., Kherani J., Rothenberg S.M., Drilon A., Subbiah V., Shah M.H., and Cabanillas M.E.. N Engl J Med 2020;383:825-35. DOI: 10.1056/NEJMoa2005651.

7-Pralsetinib for patients with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, registrational, phase 1/2 study. Subbiah V, Hu MI, Wirth LJ, Schuler M, Mansfield AS, Curigliano G, Brose MS, Zhu VW, Leboulleux S, Bowles DW, Baik CS, Adkins D, Keam B, Matos I, Garralda E, Gainor JF, Lopes G, Lin C-C, Godbert Y, Sarker D, Miller SG, Clifford C, Zhang H, Turner CD, Taylor MH. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Aug;9(8):491-501. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00120-0. Epub 2021 Jun 9.

 

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Editorial | António Luz Pereira, Direção da APMGF
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No ano de 2021, foram realizadas 36 milhões de consultas médicas nos cuidados de saúde primários, mais 10,7% do que em 2020 e mais 14,2% do que em 2019. Ou seja, aproximadamente, a cada segundo foi realizada uma consulta médica.